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国内唯一上市的纳米抗体,助力三家上市企业业绩增长!国内纳米抗体还有哪些潜力新药?
2023-09-18
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作为中国专注纳米抗体创新药企业的我们,很高兴看到纳米抗体受到越来越多的关注、带来越来越多的价值。纳米抗体具有人源化简单、高亲和性、稳定性、低免疫原性、渗透性和溶解性等优点,未来潜力巨大,有望在创新疗法和疾病诊断领域发挥作用,纳米抗体正逐渐从科学界的研究走向工业界。


以下文章来源于猎药人俱乐部 ,作者猎药人俱乐部;


随着全球首个纳米抗体药物Caplacizumab(Cablivi)的上市,纳米抗体步入市场的大幕正式拉开。根据赛诺菲2022年报透露,Cablivi的全年销售额已达2.11亿欧元,比起它刚上市第一年销售额几乎翻了近4倍,2023H1更是入账1.13亿欧元。另一款2022年下半年刚上市的Ozoralizumab市场表现也备受期待。


作为我国首款上市的纳米抗体药物,恩沃利单抗上市只有一年多,在2022年也取得了超过5.6亿的销售额。2023H1该药物销售收入超过3.5亿,研发商康宁杰瑞因此在2023H1获得1.17亿入账。另外两个合作方思路迪医药和先声药业也因该药获益良多。这一成绩对于刚上市不久且新颖的皮下给药PD-L1抗体,仍旧可圈可点,放量快速,销售额涨势看好。


上市五年,纳米抗体赛道的各选手不断涌现,纷纷在市场上大显身手。


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全球已上市纳米抗体药物2023H1销售情况


2018年是纳米抗体药物步入市场的元年,五年来共有3款纳米抗体药物(不含细胞治疗药物)上市。全球首款纳米抗体药物Caplacizumab在2023年上半年取得1.13亿欧元销售额,而我国首款纳米抗体药物在2023年上半年也收获了3.526亿人民币销售额。两款药物均有望在年底再创各自的销售额新高。


2022年9月刚刚在日本获批的Ozoralizumab目前上市还不满一年,但独特的双特异纳米抗体设计和可观的疗效也让市场对它有了更多的期待。


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一、国外上市纳米抗体药物浅析


当前国外2款纳米抗体上市药物(除细胞治疗产品)均来自比利时企业Ablynx。这家于2001年成立的企业已经在纳米抗体领域深耕了二十多年,终于在多年的研发后开花结果。随着Ablynx被老牌药企赛诺菲收购,国外纳米抗体产业也正式迎来了头部MNC的入局。分别于2018年和2022年上市的两款纳米抗体药物为行业的发展做了许多启发性的工作,值得引以为例深入思考。


1.全球首款——Ablynx:Caplacizumab


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作为全球首款获批的纳米抗体药物,Caplacizumab里程碑是的意义自不必说。该药物的问世也使其研发商Ablynx稳坐全球纳米抗体产业的头把交椅,奠定了行业龙头的地位。2018年9月,Caplacizumab (商品名:Cablivi®)获得了欧盟EMA批准上市,用于治疗罕见血液疾病——成年获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)。2019年2月,FDA也批准Cablivi®联合血浆置换和免疫抑制治疗aTTP,也是FDA批准的首个专门用于治疗aTTP的疗法。自获批以来,Caplacizumab的销售额逐年上涨,上市首年销售额5600万欧元。据赛诺菲年报,到2022年销售额已经涨到2.11亿欧元,今年仅上半年收入1.13亿欧元,市场前景十分可观。


作为首个上市纳米抗体药物,Caplacizumab有许多后续研发值得借鉴的地方,它的设计也充分发挥了纳米抗体的优势。从构型上,它是人源化的二价纳米抗体,将两个靶向血管性血友病因子 (vWF)的纳米抗体以柔性的linker串联在一起,利用了纳米抗体小巧易串联改造的优势,同时增加了与靶点的接触数量。


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从适应症上看,Caplacizumab避开了热门靶点和热门适应症,另辟蹊径的选择了一种血液罕见病aTTP。该疾病的发生是由于病人体内参与止血的蛋白vWF因酶类ADAMTS13活性受损而无法被切割,导致其形成活性更强的超大多聚体UL-vWF并介导血小板聚集发病。该病目前疗法效果都不佳。Caplacizumab靶向vWF的A1结构域,防止UL-vWF吸附血小板来达到治疗效果。该方法不但疗效好,而且吸附在大分子量UL-vWF上的纳米抗体反而延缓了被身体清除的时间,增长了半衰期。扬长避短的巧妙设计策略和罕见病赛道的独到选择是Caplacizumab获得成功的关键,为人津津乐道。


2.首个纳米双抗——Ablynx:Ozoralizumab


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在Caplacizumab成功上市之后,又一款上市的纳米抗体药物Ozoralizumab同样离不开Ablynx的身影。Ozoralizumab也是具有标志性意义的药物,因为它是全球首款获批上市的双特异性纳米抗体,靶点分别是TNF-α和HSA。Ozoralizumab最初由Ablynx开发,使用TNF-α和HSA免疫羊驼产生抗TNF-α和抗HSA的纳米抗体,随后通过噬菌体展示筛选获得。2014年9月,Ablynx将Ozoralizumab在大中华区的开发和商业化授权给亿腾医药。2015年6月,Ablynx将Ozoralizumab在日本的开发和商业化授权给大正制药(Taisho)。2022年9月26日,由Ablynx开发的Ozoralizumab在日本获批上市(商品名:Nanozora®),用于治疗类风湿性关节炎(RA),尤其适用于对现有治疗反应不充分的患者。


Ozoralizumab从构型上是三价的双特抗。它含有3个人源化纳米抗体结构域,其中2个靶向人TNF-α(结合TNF-α的两个亚型),1个靶向人的HSA。值得一提的是,作为双抗的Ozoralizumab真正起到治疗作用的靶点实际上只有TNF-α,而靶向HSA的纳米抗体通过结合HSA来延长药物半衰期,属于辅助结构域。这一做法也有效的弥补了纳米抗体由于个头小导致的半衰期短的问题,如此一来单次给药后平均半衰期能延长到18.2天。这种靶向HSA的纳米抗体作为辅助基团后续也成为了延长药物半衰期常用的做法,应用于很多公司的药物中。


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Ozoralizumab对于RA有着可观的疗效。II/III期临床实验“OHZORA”证明Ozoralizumab治疗组在第16周时的ACR20反应率为79.6%,显著高于安慰剂的37.3%。III期临床实验“NATSUZORA”证明,Ozoralizumab治疗组在第24周时的ACR20反应率为82.5%,显著高于甲氨蝶呤(MTX)治疗组的57.8%。由于上市还不满一年,目前的销售数据信息不多。相信优异的疗效会使Ozoralizumab收获不错的销售业绩以及未来更多国家的上市机会。


二、国内纳米抗体上市药物介绍


国内企业在纳米抗体领域起步虽不如国外早,但稳健而快速的研发速度让国内纳米抗体产业不输国外的进度。近几年来也涌现出不少优质的药物或管线。目前,我国拥有一款纳米抗体药物恩沃利单抗上市,上市时间比国外的Ozoralizumab还要早,同时也取得了不错的市场成绩。


国内首款——康宁杰瑞:恩沃利单抗


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如果说Caplacizumab的上市是全球纳米抗体市场的里程碑,那么康宁杰瑞研发的恩沃利单抗的上市就是国内纳米抗体市场的里程碑。2021年11月,恩维达®(恩沃利单抗注射液)在中国获批上市,适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。


恩沃利单抗虽由康宁杰瑞研发,但后期建立了由康宁杰瑞、思路迪、先声药业组成的三方合作。2016年2月,在恩沃利单抗还在研发阶段,思路迪就与康宁杰瑞达成协议,在商业化后的权益上康宁杰瑞与思路迪各占49%和51%。2020年3月30日,先声药业也加入到合作中。最终康宁杰瑞负责生产供应,思路迪负责临床开发、注册和销售,先声药业负责中国大陆上市后独家商业推广。


恩沃利单抗的成功上市也没有辜负三家合作方的期待。2022年全年,恩沃利单抗取得了超过5.6亿的销售额。康宁杰瑞因该药获得了1.48亿的收入,比起刚上市的2021年上涨1171.1%,作为公司唯一上市药物在整个公司全年1.67亿的总收入里占绝对的主导。思路迪作为销售方计入收入5.674亿,同样作为思路迪唯一上市的药物,恩沃利单抗也撑起了思路迪全年的收入业绩,成为了思路迪的“门面担当”。对于先声药业,恩沃利单抗的快速放量同样带动了该公司肿瘤板块的收入增长,成为了先声药业“3+1”增长引擎之一。


进入2023年后,恩沃利单抗依旧势头强劲。据思路迪2023H1正面盈利预告,2023年上半年思路迪计入的恩沃利单抗收入已达3.526亿,同比上涨70.3%。刚刚发布的康宁杰瑞2023半年报披露,恩沃利单抗这半年给康宁杰瑞带来1.17亿的收入,同比上涨118.87%。先声药业2023年半年报显示,快速增长的恩沃利单抗与该公司另一款肿瘤药恩度共同带动了上半年肿瘤板块同比增长34.8%。总的来说,恩沃利单抗战绩不俗,未来可期,还会继续让三个合作方长期受益。


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回顾这款药物的研发历程,康宁杰瑞利用PD-L1-Fc融合蛋白4次免疫新疆双峰驼,利用外周血建立的噬菌体展示库最终筛选到了亲和力最好的一株纳米抗体,该抗体经过了人源化改造,并融合了Fc结构域增加纳米抗体的半衰期,最终得到了恩沃利单抗。


国内临床II期研究的结果显示,恩沃利单抗单药(150 mg QW皮下注射给药)用于103例MSI-H/dMMR实体瘤患者二线以上治疗的客观缓解率(ORR)为44.7%,其中包括了65例结直肠癌患者,ORR达到43.1%。总人群中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,1年总生存(OS)率为73.6%。这一积极的结果为恩沃利单抗的研发交出了不错的成绩单。


值得一提的是,恩沃利单抗是全球首个且目前唯一获批上市的皮下注射PD-(L)1抗体,在常温下较为稳定,注射部位的限制较少,可轻松完成给药,缩短了给药时长,拥有较低的医疗成本。能够实现这一特性,与纳米抗体高度的热稳定性是分不开的。同时,PD-(L)1靶点在抗体研发中的成功也为纳米抗体研发提供了保障。但作为热门靶点,激烈的竞争也是不可避免的。巧妙地发挥纳米抗体的优势,选择了皮下注射的给药方式同样能让恩沃利突出重围,大放异彩。


康宁杰瑞对恩沃利的开发一路前行,积极拓宽恩沃利单抗的应用前景。目前,恩沃利单抗的多个适应症管线正在稳步推进。近期,恩沃利单抗联合SOX方案(奥沙利铂+替吉奥)治疗转移性/复发性胃腺癌结果近期已在ASCO公布,结果显示38例患者中ORR为50%、DCR为87.5%,这表明恩沃利单抗联合SOX方案治疗转移性/复发性胃腺癌是一种具有潜力的治疗方案。


此外,恩沃利单抗联合西达本胺治疗HIV感染功能性治愈的二期临床结果近日公布,结果显示该疗法具有良好的耐受性,且有效地激活了潜伏的HIV病毒库。受试者第8周和第12周的细胞相关HIV RNA与基线水平相比显著增加,平均增幅分别为4.27倍和3.41倍。HIV细胞相关RNA与总DNA的比值也呈现相同的趋势。乐观的结果也为恩沃利单抗在抗肿瘤以外的抗病毒领域带来了希望。


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我国的纳米抗体药物在市场中开始崭露头角,随着国际产业发展的大潮稳步向前,纳米抗体赛道正蓄势待发。我们点评全球纳米抗体上市药物的先行者们的同时,亦把眼光放回国内,挑选了国内颇具特色的一些在研相关管线,看一看这些赛道内未来的“弄潮儿”究竟表现如何。


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国内纳米抗体潜力新药


对于国内纳米抗体产业,除了一款上市药物外,也有不少颇具代表性的纳米抗体相关管线,它们基于纳米抗体本身的特点和性质,分别在构型、剂型、修饰、用途方面具有各自的特色。我们将介绍这些代表性的药物管线,一窥国内纳米抗体产业多样化发展的态势。


1. 双特异性纳米抗体——康宁杰瑞:KN046


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恩沃利单抗取得了成功后,康宁杰瑞发挥了其在双抗领域的优势,乘胜而上力推具有创新性的纳米抗体双抗管线KN046。这是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性纳米抗体,两株分别靶向不同靶点的纳米抗体串联在抗体的一条单链上并融合Fc结构域。该抗体针对两种免疫检查点,可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。


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KN046在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验,其中与化疗联用治疗鳞状NSCLC和胰腺癌的临床已进展到三期。此前,康宁杰瑞公布的KN046治疗晚期NSCLC的二期临床数据。结果显示KN046耐受性好、作为晚期NSCLC的二线治疗有效,在非小细胞肺癌中显示出无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)获益。中位随访期为13个月,中位无进展生存期为3.68个月(95%CI 3.35,7.29):鳞状和非鳞NSCLC分别为7.29个月(3.68,9.23)和3.58个月(2.46,5.52);6个月生存率85.6%,12个月生存率69.7%。与PD(L)-1抗体的历史数据相比,体现出优势。


KN046的双靶点选择同样具有高竞争性,康方生物、百利药业等企业也有同样的靶点布局。作为纳米抗体的独特设计策略能否继续让KN046呈现出优势还有待进一步观察。不过,KN046未来的进展不一定会一直一帆风顺。近日,康宁杰瑞公布KN046针对NSCLC的三期临床实验(KN046-301)由于OS暂未达到统计学显著性差异,未能成功完成揭盲,实验仍在继续。虽然并未失败,但仍旧为该药物蒙上了一层不确定因素。相比NSCLC,KN046对胰腺癌的临床更值得关注,由于目前并没有PD-1抗体对胰腺癌有效,如果KN046能够成功,无疑将为康宁杰瑞带来重要利好。正如Ablynx单抗纳米抗体和双特异性纳米抗体的接连上市,康宁杰瑞也是抱有在国内复制这一战绩的期待的,因此KN046无论对康宁杰瑞本身还是国内纳米抗体赛道来说都有着不可忽视的影响力。


2. 吸入式给药——洛启生物:LQ036


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能耐受雾化给药是纳米抗体的一大优势,作为在纳米抗体垂直领域深耕的企业,洛启生物同样重视运用吸入式给药的方式研发产品。根据洛启生物官网提供的信息,公司研发管线中有多条都是吸入式给药,主要针对呼吸系统疾病。针对这类疾病,吸入式的给药方式往往能带来更为直接的疗效。


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LQ036是洛启生物研发管线中进展最快的一个,针对中重度哮喘适应症,目前已在澳洲完成一期临床。LQ036是一款靶向IL-4R的纳米抗体,针对IL-4/IL-4R通路来治疗重度哮喘。哮喘是医学界的一大顽症,全球有约3.5亿人患有哮喘。哮喘与Th2细胞介导的2型炎症反应息息相关,而IL-4可以促进CD4+T细胞分化成Th2细胞来促进2型炎症反应,因此阻断IL-4/IL-4R通路是治疗哮喘的有效策略。当前针对IL-4/IL-4R的大分子药物只有赛诺菲Dupixent,2021年销售额就达到61.98亿美元,可谓是一个非常巨大的市场。但是,该药物是一个皮下注射的大分子抗体,一次给药300毫克。


而洛启的LQ036采用雾化吸入给药使得药物直达肺部病灶区,快速起效,同时避免肝脏首过效应,减少系统性暴露毒性,既兼顾了吸入式给药的优势,又规避了皮下给药的副作用。LQ036还发挥了纳米抗体可以用毕赤酵母表达从而成本低廉的另一优势。据洛启生物透露,LQ036活性是Dupixent的10至30倍,而工艺成本仅有Dupixent的九分之一。除了哮喘,LQ036针对慢阻肺适应症的临床也已经获批。


洛启生物在LQ036之外,也有另一款药物LQ043也在进行一期临床。这款药物靶向TSLP,也能够有效的抑制2性炎症反应。LQ043有望成为全球首款可治疗广谱哮喘的纳米抗体雾化液,惠及更广泛的哮喘患者。


3. 核素偶联的纳米抗体诊断剂——智核生物:SNA002


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纳米抗体除了作为治疗性药物外,也同样是作为诊断剂的优良选择。传统大分子抗体组织穿透性差,在血液中滞留时间长,不利于应用到特定位置的富集诊断。曾报道过核素标记的大分子抗体诊断剂需要6天的时间才能获得最佳的组织显像。相比之下,纳米抗体组织穿透性好,血液清除快,几十分钟就能到达肿瘤组织获得最佳显像。此外,纳米抗体在体内清除时间短,不会让对人体有害的放射性物质滞留人体太长时间,非常符合即时诊断这一需求,设计成分子诊断显像探针。


纳米抗体与目前火热的传统抗体偶联药物ADC相似,也可被药物分子偶联改造。偶联放射性核素的纳米抗体就是典型的代表,既可用作治疗型药物,又可用作诊断型分子探针。作为分子探针应用时由于显像时间短,更利于偶联一些短半衰期的放射性核素,比如68Ga(t1/2=68 min)、18F(t1/2=110 min)或64Cu(t1/2=12.7 h)。


深耕创新核药的苏州智核生物拥有多条核素偶联纳米抗体管线,其中进展最快的SNA002分别于2022年4月和6月获得了美国FDA的IND批准以及中国CDE的IND批准,即将进入临床实验。这标志着SNA002成为首个获得中美IND双批准的放射性核素显影药物。


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SNA002是基于智核生物SRC平台研发的靶向PD-L1的纳米抗体放射性显影剂,标记了放射性68Ga,注射1-2小时后即可通过PET-CT的方式进行显影,实时动态显示全身各脏器 PD-L1的表达水平,包括肿瘤内部和微小转移灶的异质表达,可实现精准筛选出对PD-1治疗有效的人群,指导精准用药。也避免了有创取样传统检测方式,减轻患者痛苦,并能够根据疾病发展情况随时进行显影检查。SNA002提示了以PD-L1为靶点的抗体在治疗外的又一用途,以检测探针的形式为其它PD-(L)1治疗药物的运用打好辅助。此外,根据智核官方介绍,SNA002的纳米抗体表位与其它治疗型PD-L1抗体并不相同,不会在使用中造成竞争结合和药物冲突。


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除SNA002以外,智核生物还有另一款靶向CD8的纳米抗体偶联核素诊断剂SNA006也已申报IND。这款诊断剂可以检测肿瘤中的TIL,为免疫治疗提供参考依据。


4. 挑战血脑屏障——领诺医药:LIN-2001、LIN-2008


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纳米抗体的良好组织穿透性也体现在穿透血脑屏障的优势上,这个优势使得纳米抗体相比传统抗体更利于对付一些中枢神经系统疾病。


领诺医药是一家关注补体和大分子透脑技术的医药公司。领诺开发的穿越血脑屏障药物递送平台,有效利用了体内代谢的正常生理生化途径,有效避免可能的神经毒性,保持了相对较高的穿越血脑屏障药物递送效率,同时方便了药物分子结构改造和生产。利用这一技术平台,领诺向一系列中枢神经系统疾病长驱直入。


根据医药魔方对“单域抗体”药物的数据检索,领诺的两款药物LIN-2001和LIN-2008分别涉及神经系统疾病,这两款药物均是纳米抗体药物。LIN-2001为一款靶向补体的纳米抗体,适应症为缺血性卒中和神经退行性疾病;LIN-2008为一款靶向VEGF的纳米抗体,适应症为胶质母细胞瘤。两款药物都处在临床前研发阶段。


很显然,领诺医药对这两款治疗脑补疾病的药物都应该会运用其大分子透脑技术辅助药物跨越血脑屏障。但纳米抗体这种形式本身也为透脑提供了便利,两相配合无疑会增加药物的透脑效率,这恐怕也是领诺医药会选择并发展纳米抗体这种形式的原因。


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小结


纳米抗体进入市场的时间并算不长,赛道内的上市玩家数量也并不算多,适应症的选择和研发设计彼此各异。整体来看这些上市药物在市场上的表现还是可圈可点的。但是鉴于纳米抗体与传统抗体的相似性和不同点,纳米抗体药物的主要竞争对手还是来自传统抗体药物。未来纳米抗体药物发力的场景也更多的要放在抗体药物的大赛道下。可想而知,接下来还会有更多的纳米抗体的产品追随着“先行者”们的步伐踏向市场。面对激烈的市场竞争,充分利用纳米抗体的特点、找准各自产品的定位、充分吸取成功上市药物的研发经验才能在竞争中不落人后。不过我们也欣喜的看到我国纳米抗体赛道也涌现出了许多具有特色的管线,相信未来这些管线也能够走出自己的差异化竞争路线。